講座主題：基于代謝重編程機制研究的藥物分子靶標發現與驗證
專家姓名：胡澤平
工作單位：清華大學
講座時間：2018.11.17日上午09:10
講座地點：逸夫廳
主辦單位：煙臺大學藥學院
內容摘要：
代謝是生理的基礎。越來越多的研究表明大多數人類疾病，如癌癥、糖尿病和心血管疾病等均與代謝異常有密切關系。因此，疾病代謝水平的分子機制及相應藥物靶點發現成為轉化醫學研究和藥物研發的焦點之一。代謝組分析技術（代謝組學和代謝流分析）也成為轉化醫學研究和藥物研發所必需的重要手段。我們致力于開發新型的代謝分析技術（代謝組學和代謝流），并結合轉錄組學、生物信息學和細胞/分子生物學等技術，揭示與疾病發生和發展相關的代謝重編程分子機制，以此發現和驗證可以用于藥物治療的分子靶標。
最近，我們通過對小細胞肺癌進行代謝組學分析，發現ASCL1低表達（ASCL1low）的細胞亞群依賴于嘌呤的從頭合成途徑。該通路的代謝物、關鍵代謝酶IMPDH及相應代謝流等相較于ASCL1高表達（ASCL1high）的細胞亞群均上調。MYC在ASCL1low細胞中高表達并調控激活IMPDH的轉錄。抑制IMPDH可以在細胞系和動物模型中顯著抑制腫瘤細胞的增殖，提示IMPDH是ASCL1low小細胞肺癌亞群潛在的新型藥物靶點(1)。
在另外一項關于發熱伴血小板減少綜合癥（SFTS）的研究中，我們首先運用代謝組學對242例臨床血樣進行分析，發現感染SFTSV的病例中精氨酸代謝發生顯著變化。潛在機制研究發現，精氨酸下調的同時血小板內一氧化氮含量下降，血小板數量減少但激活程度增加，從而導致血小板過度激活與凋亡。這些結果提示低精氨酸血癥是導致凝血障礙的潛在機制。另外，病人外周血中的粒系MDSC（gMDSC）顯著增殖，其細胞內精氨酸酶含量高表達，而T淋巴細胞亞群CD3-ζ鏈表達量則顯著下調。這些結果提示精氨酸代謝異常也是導致T細胞功能障礙、病毒持續復制的潛在機制。隨機對照臨床試驗證明補充精氨酸能夠促進病人恢復。該研究首次報道了SFTSV感染后導致精氨酸代謝發生異常，并揭示了其導致血小板減少和T細胞免疫功能抑制的潛在致病機制，這為SFTS的精準臨床治療提供了新的理論基礎和思路(2)。
主講人介紹：
胡澤平，清華大學藥學院研究員、博士生導師。主要研究方向為新型代謝組分析（代謝組學和代謝流分析）技術研發；疾病（癌癥、病毒感染性疾病、肥厚型心肌病）及藥物耐藥性的代謝重編程分子機制研究以及相關藥物的靶點發現與驗證、基于功能生物標志物和藥物基因組學（pharmaco-metabolomics）的精準藥理學等。目前已在綜合或專業領域內權威期刊如Cell Metabolism, Science Translational Medicine, Nature, Cell Host & Microbe, Cell Reports, Journal of Proteome Research, Pharmaceutical Research, Toxicology & Applied Pharmacology, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics等發表學術論文40余篇。論文被引用近1800次，H-因子為22。現主持國家重大新藥創制等課題。目前擔任Acta Pharmaceutica Sinica B、Frontiers in Analytical Chemistry等4本SCI期刊副主編/編委/青年編委、1本中文核心期刊編委。擔任中國醫師協會臨床精準醫療委員會癌癥代謝與治療專業委員會副主委、中國抗癌協會胃癌專業委員會基礎與病理學組副組長、中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會委員、中國醫藥生物技術協會藥物分析技術分會委員、中國環境誘變劑學會生物標志物專業委員會委員、中國藥學會抗腫瘤藥物專業委員會委員、中國藥學會精準用藥科技傳播促進行動專家指導委員會委員、中國藥理學會表觀遺傳藥理學專業委員會委員、中國藥理學會分析藥理學專業委員會青年委員會委員、中國藥理學會藥物代謝專業委員會青年委員會委員等學術兼職。
