C-末端酰胺化是多肽常見的翻譯后修飾，在神經和內分泌系統中發現的活性肽50%以上都有酰胺化修飾。這種a-酰胺結構的存在對維持肽及由肽衍生的相關治療分子的生物活性極為重要。生物體內，C-末端的酰胺化是通過PAM酶催化切除C-末端甘氨肽前體實現。近年來，光催化或電催化的脫羧功能化技術的迅速發展為多肽C-末端的選擇性修飾提供了一種重要手段，該過程通常依賴于強的氧化體系或者需要光敏劑的協助。模擬PAM酶，利用氧氣作為綠色氧化劑實現多肽C-末端選擇性酰胺化修飾仍然沒有突破。然而，實現這一目標面臨諸多挑戰。一方面，基態氧氣氧化裂解羧酸O-H鍵在動力學上難以進行，必須激活氧氣或羧酸官能團。另一方面，由于氧氣在催化循環中容易產生活性氧物種，進而使多肽側鏈上的多個敏感基團氧化，導致低選擇性。
近日，煙臺大學譚深鵬和李鳳課題組利用反向催化策略，首次提出了路易斯堿性的二苯基二硒醚作為路易斯酸催化劑活化羧酸的催化模式，在光照和有氧條件下，成功實現多肽分子的選擇性C-末端酰胺/酰亞胺修飾。該催化策略不僅實現了脫羧氧化反應由過渡金屬催化到主族元素的弱相互作用催化的模式轉變，而且實現傳統途徑無法完成的反應。作者通過核磁滴定實驗以及Job's plot實驗證實二苯基二硒醚與多肽C-末端羧酸存在弱相互作用。通過DFT理論計算進一步明確了催化劑通過氫鍵和硫鍵雙重作用激活羧酸。NBO分析表明，羧酸中羰基氧的孤對電子與催化劑C1-Se1的反鍵軌道有相互作用（n(O1)→s*(C1-Se1)）。此外，通過計算催化劑和羧酸形成的復合物的HOMO與LUMO以及自由基捕獲實驗等，作者提出了硫鍵介導光驅動的脫羧氧化反應的可能機理。該工作提出的新型羧酸活化模式以及雙重非共價催化策略，為經典脫羧反應開拓了全新思路與方向。
相關成果以“Chalcogen-Bonding-Enabled, Light-Driven Decarboxylative Oxygenation of Amino Acid Derivatives and Short Peptides Using O2”為題發表于《Angew. Chem. Int. Ed.》（IF：16.1）。煙臺大學藥學院2021級本科生李玉政為文章第一作者，譚深鵬博士和李鳳博士為論文共同通訊作者。相關工作得到了山東省自然科學基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202502233
來稿時間：5月9日審核：劉俞斌 責任編輯：徐揚
